Importanța Pandemia bolii coronavirusului 2019 (COVID-19) cauzată de noul sindrom respirator sever acut coronavirus 2 (SARS-CoV-2) prezintă o provocare fără precedent de a identifica medicamente eficiente pentru prevenire și tratament. Având în vedere ritmul rapid al descoperirii științifice și a datelor clinice generate de numărul mare de persoane infectate rapid de SARS-CoV-2, clinicienii au nevoie de dovezi exacte cu privire la tratamentele medicale eficiente pentru această infecție.
Observații Nu există în prezent terapii eficiente dovedite pentru acest virus. Cunoașterea în expansiune rapidă cu privire la virusologia SARS-CoV-2 oferă un număr semnificativ de ținte potențiale de droguri. Cea mai promițătoare terapie este remdesivir. Remdesivir are o activitate puternică in vitro împotriva SARS-CoV-2, dar nu este aprobată Administrația Alimentelor și Medicamentelor din SUA și este în prezent testată în studiile randomizate în curs. Nu s-a dovedit că Oseltamivir are eficacitate, iar în prezent nu sunt recomandate corticosteroizii. Dovada clinică actuală nu susține oprirea inhibitorilor enzimei care transformă angiotensina sau blocanții receptorilor de angiotensină la pacienții cu COVID-19.
Concluzii și relevanță Pandemia COVID-19 reprezintă cea mai mare criză globală de sănătate publică a acestei generații și, posibil, de la izbucnirea gripei pandemice din 1918. Viteza și volumul studiilor clinice lansate pentru investigarea potențialelor terapii pentru COVID-19 evidențiază atât necesitatea. și capacitatea de a produce dovezi de înaltă calitate chiar și în mijlocul unei pandemii. Nici o terapie nu s-a dovedit eficientă până în prezent.
Pandemia globală a noii boli coronavirus 2019 (COVID-19) cauzată de sindromul respirator acut sever coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a început la Wuhan, China, în decembrie 2019, și de atunci s-a răspândit la nivel mondial. 1 La 5 aprilie 2020, au fost înregistrate peste 1,2 milioane de cazuri raportate și 69 000 de decese în peste 200 de țări. Acest nou Betacoronavirus este similar cu coronavirusul sindromului respirator acut sever (SARS-CoV) și coronavirusul sindromului respirator din Orientul Mijlociu (MERS-CoV); bazat pe proximitatea sa genetică, a provenit probabil din coronavirusuri derivate din lilieci, cu răspândire printr-o mamă intermediară necunoscută gazdă la om. 1 Genomul viral al SARS-CoV-2 a fost secvențiat rapid pentru a permite testarea diagnostică, urmărirea epidemiologică și dezvoltarea strategiilor preventive și terapeutice.
În prezent, nu există dovezi din studiile clinice randomizate (ECR) că orice terapie potențială îmbunătățește rezultatele la pacienții cu COVID-19 suspectat sau confirmat. Nu există date despre studiile clinice care să susțină vreo terapie profilactică. Peste 300 de studii de tratament clinic activ sunt în derulare. Această analiză narativă rezumă dovezile actuale cu privire la tratamentele majore propuse, reconstituite sau experimentale, pentru COVID-19 și oferă un rezumat al experienței clinice curente și a ghidurilor de tratament pentru acest nou coronavirus epidemic.
O revizuire a literaturii a fost efectuată folosind PubMed pentru a identifica articole relevante în limba engleză publicate până pe 25 martie 2020. Termenii de căutare includ coronavirus , sindrom respirator sever acut coronavirus 2 , 2019-nCoV , SARS-CoV-2 , SARS-CoV , MERS-CoV și COVID-19 în combinație cu tratamentul și farmacologia. Căutarea a avut ca rezultat 1315 articole în total. Din cauza lipsei RCT-urilor, autorii au inclus și rapoarte de caz, serii de cazuri și articole de revizuire. Autorii au examinat în mod independent titlurile și rezumatele pentru includere. Articole relevante suplimentare au fost identificate din revizuirea citatelor la care a făcut referire. Studiile clinice active au fost identificate utilizând termenul de căutare a bolii infecție cu oronavirus pe ClinicalTrials.gov și indexul studiilor privind noua pneumonie coronavirusă în Registrul de studiu clinic chinez. 2
SARS-CoV-2: Virologie și medicamente vizate
SARS-CoV-2, un virus monocatenar cu înveliș de ARN, țintește celulele prin intermediul proteinei structurale virale (S) care se leagă la receptorul enzimei 2 (ACE2) care transformă angiotensina. După legarea receptorului, particula de virus folosește receptorii de celule gazdă și endosomi pentru a intra în celule. O proteină serină transmembrană tip 2 gazdă, TMPRSS2, facilitează intrarea celulelor prin proteina S. 3 Odată în interiorul celulei, sunt sintetizate poliproteine virale care codifică complexul replicază-transcriptază. Apoi, virusul sintetizează ARN prin ARN-polimeraza sa dependentă de ARN. Proteinele structurale sunt sintetizate ceea ce duce la finalizarea asamblării și eliberării particulelor virale. 4 - 6 Aceste etape ale ciclului de viață viral oferă ținte potențiale pentru terapia medicamentoasă ( fig). Obiectivele medicamentoase promițătoare includ proteine nestructurale (de exemplu, protează asemănătoare cu 3-chimotripsină, protează asemănătoare cu papaina, ARN-polimerază dependentă de ARN), care împărtășesc omologia cu alte coronavirusuri (nCoVs). Obiective suplimentare de medicamente includ căile de intrare virală și căile de reglare imună. 7 , 8
Tabelul 1 sintetizează mecanismul de acțiune și parametrii farmacologici majori ai unor tratamente propuse sau terapii auxiliare pentru COVID-19.
Studii clinice în desfășurare
Termenii de căutare COVID SAU coronavirus SAU SARS-COV-2 pe ClinicalTrials.gov au dus la 351 de studii active, cu 291 de studii specifice COVID-19 începând cu 2 aprilie 2020. Dintre aceste 291 de studii, aproximativ 109 studii (inclusiv cele care nu au fost încă recrutarea, recrutarea, activă sau completată) a inclus terapie farmacologică pentru tratamentul COVID-19 la pacienții adulți. Dintre aceste 109 studii, 82 sunt studii de intervenție, cu 29 de studii controlate cu placebo. Pentru descrierea studiilor, există 11 studii de fază 4, 36 de fază 3, 36 de fază 2 și 4 de fază 1. Douăzeci și două de studii nu au fost clasificate pe faze sau nu sunt aplicabile.
Revizuirea anumitor medicamente reconstituite
Agenții utilizați anterior pentru a trata SARS și MERS sunt potențiali candidați pentru a trata COVID-19. Au fost utilizați în timpul focarelor SARS și MERS, diferiți agenți cu activitate aparentă in vitro împotriva SARS-CoV și MERS-CoV, cu o eficacitate inconsistentă. Meta-analizele SARS și studiile de tratament MERS nu au găsit niciun beneficiu clar al niciunui regim specific. 37 , 38 Mai jos, sunt revizuite activitatea in vitro și experiențele clinice publicate ale unora dintre cele mai promițătoare medicamente reconstituite pentru COVID-19.
Clorinină și Hidroxiclorochină
Clorochina și hidroxiclorochina au un istoric îndelungat în prevenirea și tratamentul malariei și în tratamentul bolilor inflamatorii cronice, inclusiv lupus eritematos sistemic (SLE) și artrita reumatoidă (RA). 7 Clorochina și hidroxiclorochina par să blocheze intrarea virală în celule prin inhibarea glicozilării receptorilor gazdă, procesarea proteolitică și acidifierea endosomală. Acești agenți au, de asemenea, efecte imunomodulatoare prin atenuarea producției de citokine și prin inhibarea activității autofagie și lizozomală în celulele gazdă. 9 , 10 Clorochina inhibă SARS-CoV-2 in vitro cu o concentrație efectivă pe jumătate maximă (EC 50) în intervalul micromolar scăzut. Hidroxiclorochina are activitate in vitro cu un nivel mai mic de EC 50 pentru SARS-CoV-2 în comparație cu clorochina după 24 de ore de creștere (hidroxiclorochina: EC 50 = 6,14 μM și clorochina: EC 50 = 23,90 μM). 15
Nu există dovezi de înaltă calitate pentru eficacitatea tratamentului cu cloroquina / hidroxicloroquina din SARS sau MERS. Un raport de știri din China a raportat clorochina a fost folosită cu succes pentru a trata o serie de peste 100 de cazuri COVID-19, ceea ce a dus la rezultate radiologice îmbunătățite, clearance viral îmbunătățit și progresie redusă a bolii. 39Cu toate acestea, datele privind proiectarea și rezultatele studiului clinic nu au fost încă prezentate sau publicate pentru revizuirea colegilor, împiedicând validarea acestor afirmații. Un studiu recent francez, nerandomizat, deschis la 36 de pacienți (20 în grupul hidroxiclorochin și 16 în grupul de control) a raportat o îmbunătățire a clearance-ului virologic cu hidroxiclorochina, 200 mg, pe cale orală, la fiecare 8 ore, comparativ cu pacienții de control care beneficiază de îngrijire standard de susținere. Clearance-ul virologic din ziua 6, măsurat prin tampoane nazofaringiene, a fost de 70% (14/20) față de 12,5% (2/16) pentru grupurile hidroxiclorochină și respectiv ( P = 0,001). Autorii au raportat, de asemenea, că adăugarea de azitromicină la hidroxicloroquina la 6 pacienți a dus la o clearance-ul viral numeric superior (6/6, 100%) comparativ cu monoterapia cu hidroxicloroquina (8/14, 57%).16
În ciuda acestor rezultate promițătoare, acest studiu a avut mai multe limitări majore: o dimensiune mică a eșantionului (doar 20 în brațul de intervenție și doar 6 primind hidroxiclorochina și azitromicină); eliminarea a 6 pacienți din grupul hidroxiclorochinelor din analize datorate încetării precoce a tratamentului care rezultă din boală critică sau intoleranță la medicamente; încărcături virale de bază variabile între monoterapia hidroxicloroquina și grupurile de terapie combinată; și nu au fost raportate rezultate clinice sau de siguranță. Aceste limitări însoțite de preocupările cardiotoxicității aditive cu terapia combinată nu susțin adoptarea acestui regim fără studii suplimentare. Un alt studiu prospectiv la 30 de pacienți din China a randomizat pacienți la hidroxicloroquina, 400 mg, zilnic timp de 5 zile, plus standard de îngrijire (îngrijire de susținere, interferon, și alte antivirale) sau îngrijire standard numai în mod 1: 1; nu a existat nicio diferență în rezultatele virologice. În ziua a 7-a, clearance-ul virologic a fost similar, cu 86,7% față de 93,3% clearance pentru hidroxiclorochina plus standardul grupului de îngrijire și respectiv al grupului de îngrijire standard (P > .05). 17 În prezent, există mai multe RCT atât de cloroquina cât și de hidroxiclorochină care examinează rolul lor în tratamentul cu COVID-19. Sunt planificate sau înscrise studii privind profilaxia clorochinelor la lucrătorii de îngrijire medicală ( NCT04303507 ) și hidroxiclorochina pentru profilaxia postexpunere după expuneri cu risc ridicat ( NCT04308668 ). 40
Dozarea clorochininei pentru tratarea COVID-19 a constat în 500 mg oral o dată sau de două ori pe zi. 11 , 12 Cu toate acestea, există o pauză de date cu privire la doza optimă pentru a asigura siguranța și eficacitatea clorochininei. Recomandările de dozare de hidroxiclorochină pentru SLE sunt, în general, de 400 mg pe zi. 18 Cu toate acestea, un studiu de modelare farmacocinetică pe bază de fiziologie a recomandat ca regimul de dozare optimă pentru hidroxiclorochina în tratamentul cu COVID-19 să fie o doză de încărcare de 400 mg de două ori pe zi, timp de 1 zi, urmată de 200 mg de două ori pe zi. 15 Dimpotrivă, recomandările alternative sunt făcute pentru 600 mg doză zilnică totală bazată pe siguranță și experiența clinică pentru boala Whipple. 11 Sunt necesare studii suplimentare pentru delimitarea dozei optime pentru COVID-19.
Clorochina și hidroxiclorochina sunt relativ bine tolerate, așa cum se demonstrează prin experiență vastă la pacienții cu SLE și malarie. Cu toate acestea, ambii agenți pot provoca reacții adverse rare și grave (<10%), inclusiv prelungirea QTc, hipoglicemie, efecte neuropsihiatrice și retinopatie. 41 , 42 Electrocardiografia de bază pentru a evalua QTc prelungit este recomandată înainte de și după inițierea acestor medicamente din cauza potențialului de aritmii, în special la pacienții bolnavi critici și la cei care iau medicamente concomitente de prelungire a intervalului QT, cum ar fi azitromicina și fluoroquinolonele. 13 Nu s-au raportat efecte adverse semnificative pentru cloroquina la dozele și duratele propuse pentru COVID-19. 39Utilizarea clorochininei și a hidroxiclorochinului în sarcină este în general considerată sigură. 13 , 18 O revizuire a 12 studii, inclusiv 588 de pacienți care au primit cloroquina sau hidroxicloroquina în timpul sarcinii, nu a găsit toxicitate oculară la sugari. 43
Lopinavir / Ritonavir și alte antiretrovirale
Lopinavir / ritonavir, un Administrator al Alimentelor și Medicamentelor din SUA (FDA) - agent de combinație orală aprobat pentru tratarea HIV, a demonstrat activitatea in vitro împotriva altor coronavirusuri noi prin inhibarea proteazei asemănătoare cu 3-chimotripsină. 21 , 22 Nu există date SARS-CoV-2 publicate in vitro pentru lopinavir / ritonavir. 44O revizuire sistematică a lopinavirului / ritonavirului pentru tratamentul SARS și MERS a găsit studii limitate disponibile, majoritatea acestor SARS investigând. Studiile clinice efectuate în SARS au fost asociate cu o rată redusă de mortalitate și intubație, dar natura lor retrospectivă și observativă împiedică concluziile definitive. Momentul administrării în faza de replicare virală de vârf timpurie (7-10 zile inițiale) pare a fi important, deoarece inițierea terapiei cu întârziere cu lopinavir / ritonavir nu a avut efect asupra rezultatelor clinice. 45 , 46
Rapoartele precoce ale lopinavirului / ritonavirului pentru tratamentul COVID-19 sunt, în mare parte, rapoarte de caz și mici studii retrospective, de cohortă neautorizate, ceea ce face dificilă constatarea efectului de tratament direct al lopinavir / ritonavir. 45 , 46 Mai recent, Cao și colegii 23a raportat rezultatele unui RCT cu etichetă deschisă care a comparat eficacitatea lopinavir / ritonavir față de îngrijirea standard la 199 pacienți cu COVID-19. Foarte important, timpul mediu de la debutul simptomelor până la randomizare a fost de 13 zile (interval interquartil [IQR], 11-16), fără diferență între grup. Rezultatul principal al timpului pentru îmbunătățirea clinică definit de o îmbunătățire în 2 puncte pe o scară ordinală din 7 categorii sau externarea spitalului a fost similar în ambele grupuri (16 zile [IQR, 13-17] vs 16 zile [IQR, 15-17] ; raportul de risc [HR], 1,31 [IC 95%, 0,95-1,85]; P = .09). În plus, nu s-au observat diferențe semnificative în ceea ce privește clearance-ul viral sau ratele mortalității de 28 de zile (19,2% față de 25,0%; diferență absolută, -5,8% [IC 95%, -17,3% până la 5,7%]). Deși inițierea tratamentului întârziat poate explica parțial ineficacitatea lopinavir / ritonavir pentru tratarea COVID-19, o analiză a subgrupului nu a găsit un timp mai scurt pentru îmbunătățirea clinică pentru pacienții care au primit terapie în 12 zile (HR, 1,25 [IC 95%, 0,77-2,05 ]). 23 Deși RCTs suplimentare de lopinavir / ritonavir sunt în curs de desfășurare, datele actuale sugerează un rol limitat pentru lopinavir / ritonavir în tratamentul cu COVID-19.
Cel mai frecvent utilizat și studiat regim de dozare a lopinavir / ritonavir pentru tratamentul cu COVID-19 este de 400 mg / 100 mg de două ori pe zi timp de până la 14 zile. 12 , 23 Având în vedere interacțiunile medicament-medicament semnificative și reacțiile adverse potențiale adverse (rezumate în tabelul 1 ), este necesară o revizuire atentă a medicamentelor concomitente și monitorizarea dacă acest medicament este utilizat. Efectele adverse ale lopinavirului / ritonavirului includ distresul gastrointestinal precum greața și diareea (până la 28%) și hepatotoxicitatea (2% -10%). 24 La pacienții cu COVID-19, aceste efecte adverse pot fi agravate prin terapie combinată sau infecție virală, deoarece aproximativ 20% până la 30% dintre pacienți au crescut transaminazele la prezentarea cu COVID-19. 47Un RCT recent a arătat aproximativ 50% dintre pacienții cu lopinavir / ritonavir au avut un efect advers și 14% dintre pacienți au întrerupt terapia din cauza efectelor adverse gastro-intestinale. 23 Transaminita indusă de droguri este de o îngrijorare deosebită, deoarece poate agrava lezarea ficatului cauzată de COVID-19. Important, creșterea transaminazei alaninei este un criteriu de excludere în mai multe studii de cercetare COVID-19, ceea ce înseamnă că hepatotoxicitatea indusă de lopinavir / ritonavir ar putea limita capacitatea pacienților de a accesa aceste alte medicamente. 40
Alte antiretrovirale, incluzând inhibitori de protează și inhibitori de transfer de catenă integrasă, au fost identificați prin screeningul activității enzimelor ca având activitate SARS-CoV-2. 44 Modelele de celule in vitro au demonstrat activitatea de darunavir împotriva SARS-CoV-2. Nu există date clinice umane în COVID-19 cu aceste medicamente, dar un RCT de darunavir / cobicistat în China este în derulare. 40
Ribavirina, un analog de guanină, inhibă ARN polimeraza dependentă de ARN viral. Activitatea sa împotriva altor nCoV-uri face ca acesta să fie candidat pentru tratamentul cu COVID-19. Cu toate acestea, activitatea sa in vitro împotriva SARS-CoV a fost limitată și a necesitat concentrații ridicate pentru a inhiba replicarea virală, necesitând doze mari (de exemplu, 1,2 g până la 2,4 g oral la fiecare 8 ore) și terapie combinată. Pacienții au primit administrare intravenoasă sau enterală în studiile anterioare. 37 Nu există dovezi pentru ribavirină inhalată pentru tratamentul cu VCV, iar datele cu virusul sincitial respirator sugerează administrarea inhalată nu oferă beneficii asupra administrării enterale sau intravenoase. 48
O revizuire sistematică a experienței clinice cu ribavirină pentru tratamentul SARS a evidențiat rezultate neconcludente în 26 din cele 30 de studii revizuite, 4 studii care demonstrează posibile daune din cauza efectelor adverse, inclusiv a toxicității hematologice și hepatice. 37 În tratamentul MERS, ribavirina, în general în combinație cu interferonii, nu a demonstrat niciun efect perceptibil asupra rezultatelor clinice sau a clearance-ului viral. 38 , 49 O pauză a datelor clinice cu ribavirină pentru SARS-CoV-2 înseamnă că rolul său terapeutic trebuie extrapolat din alte date nCoV.
Ribavirina provoacă toxicitate hematologică severă dependentă de doză. Dozele mari utilizate în studiile SARS au dus la anemie hemolitică la mai mult de 60% dintre pacienți. 37 Probleme de siguranță similare au fost observate în cel mai mare studiu observațional MERS, aproximativ 40% dintre pacienții care au luat ribavirină plus interferon necesitând transfuzii de sânge. 49 % din 70% dintre pacienții care au luat ribavirină pentru SARS au prezentat creșteri ale transaminazei. 37 Ribavirina este, de asemenea, un teratogen cunoscut și contraindicat în sarcină. 50
Datele de eficiență neconcludente cu ribavirină pentru alte vCV și toxicitatea substanțială sugerează că are o valoare limitată pentru tratamentul COVID-19. Dacă este utilizată, terapia combinată este probabil cea mai bună șansă de eficacitate clinică.
Oseltamivir, un inhibitor al neuraminidazei aprobat pentru tratamentul gripei, nu are nicio activitate in vitro împotriva SARS-CoV-2. Focarul COVID-19 în China a avut loc inițial în perioada de gripă maximă, astfel încât o proporție mare de pacienți au primit terapie cu oseltamivir empiric până la descoperirea SARS-CoV-2 ca fiind cauza COVID-19. 51 Mai multe dintre studiile clinice actuale includ oseltamivir în grupul de comparație, dar nu ca o intervenție terapeutică propusă. 40 Acest agent nu are niciun rol în gestionarea COVID-19 odată ce gripa a fost exclusă.
Umifenovir (cunoscut și sub denumirea de Arbidol) este un agent antiviral mai promițător, reactivat, cu un mecanism unic de acțiune care vizează interacțiunea proteină S / ACE2 și inhibând fuziunea membrană a plicului viral. 27 Agentul este în prezent aprobat în Rusia și China pentru tratamentul și profilaxia gripei și prezintă un interes din ce în ce mai mare pentru tratarea COVID-19 pe baza datelor in vitro care sugerează o activitate împotriva SAS. 28 Doza curentă de 200 mg pe cale orală la fiecare 8 ore pentru gripă este studiată pentru tratamentul cu COVID-19 ( NCT04260594). Experiență clinică limitată cu umifenovir pentru COVID-19 a fost descrisă în China. Un studiu neautorizat la 67 de pacienți cu COVID-19 a arătat că tratamentul cu umifenovir pe o durată medie de 9 zile a fost asociat cu rate de mortalitate mai mici (0% [0/36] față de 16% [5/31]) și rate mai mari de externare în comparație cu pacienți care nu au primit agentul. 29 Aceste date de observație nu pot stabili eficacitatea umifenovirului pentru COVID-19, dar RCT-urile aflate în curs în China evaluează în continuare acest agent.
Interferonul-a și -β au fost studiate pentru nCoVs, cu interferon-β care demonstrează activitate împotriva MERS. 37 , 38 Cele mai multe studii publicate au raportat rezultatele terapiei combinate cu ribavirină și / sau lopinavir / ritonavir. Similar cu alți agenți, tratamentul întârziat poate limita eficacitatea acestor agenți. Având în vedere date in vitro și animale conflictuale și absența studiilor clinice, utilizarea interferonilor pentru tratarea SARS-CoV-2 nu poate fi recomandată în prezent. 52 Ghidurile actuale chineze listează interferonii ca alternativă pentru terapia combinată. 12Câțiva alți agenți imunomodulatori utilizați în mod tradițional pentru indicații neinfecțioase demonstrează activitate in vitro sau posedă mecanisme care presupun inhibarea SARS-CoV-2, incluzând, fără a se limita la, baricitinib, imatinib, dasatinib și ciclosporină. 53 - 57 Cu toate acestea, nu există date despre animale sau animale care să recomande utilizarea lor pentru COVID-19 și rămâne de văzut dacă acordă protecție pacienților care le iau deja pentru alte indicații.
Nitazoxanida, în mod tradițional un agent antihelmintic, are o activitate antivirală largă și un profil de siguranță relativ favorabil. Nitazoxanida a demonstrat o activitate antivirală in vitro împotriva MERS și SARS-CoV-2. 58 , 59 În așteptarea unor dovezi suplimentare, activitatea antivirală, efectele imunomodulatoare și profilul de siguranță al nitazoxanidei garantează studiul său suplimentar ca opțiune de tratament pentru SARS-CoV-2.
Camostat mesilat, un agent aprobat în Japonia pentru tratamentul pancreatitei, previne intrarea celulelor nCoV in vitro prin inhibarea serinei proteazei gazdă, TMPRSS2. 3 Acest nou mecanism oferă o țintă suplimentară de droguri pentru cercetările viitoare.
SARS-CoV-2 folosește receptorul ACE2 pentru intrarea în celula gazdă. 3 Această descoperire a stimulat discuțiile despre dacă inhibitorii ACE și / sau blocanții receptorilor de angiotensină pot trata în mod posibil COVID-19 sau, invers, agravează boala. 60 Aceste medicamente reglează receptorii ACE2, care teoretic ar putea duce la rezultate mai slabe dacă intrarea virală este îmbunătățită. În schimb, blocanții receptorilor angiotensinei ar putea furniza teoretic beneficii clinice prin blocarea receptorilor ACE2. Există date conflictuale in vitro pentru a determina dacă acești agenți au un efect dăunător sau de protecție la pacienții cu COVID-19. În așteptarea unor cercetări suplimentare, societățile clinice și ghidurile de practică recomandă continuarea terapiei pentru pacienții care iau deja unul dintre acești agenți. 61 ,62
Revizuirea selectivă a drogurilor de investigație
Remdesivir, cunoscut oficial sub denumirea de GS-5734, este un prodrog monofosfat care suferă metabolizarea unui analog activ al nucleosidului trifosfat C-adenozin. Agentul a fost descoperit în mijlocul unui proces de screening pentru antimicrobiene cu activitate împotriva virusurilor ARN, cum ar fi Coronaviridae și Flaviviridae. Cercetarea și dezvoltarea agentului au arătat o promisiune în timpul creșterii focarului de virus Ebola, datorită nivelului scăzut de EC 50 și selectivității gazdă a polimerazei împotriva virusului Ebola. 30 În prezent, remdesivir este o terapie potențială promițătoare pentru COVID-19, datorită activității sale in vitro cu spectru larg, puternic împotriva mai multor nCoVs, inclusiv SARS-CoV-2 cu valori EC 50 și EC 90 de 0,77 μM, respectiv 1,76 μM. 31 ,58 În modelele de infecție pulmonară murină cu MERS-CoV, remdesivir a prevenit hemoragia pulmonară și a redus titrurile pulmonare virale mai mult decât agenții comparativi. 32
Siguranța și farmacocinetica remdesivir au fost evaluate în studii clinice de fază 1 cu o singură doză și multiple. 63 Infuziile intravenoase între 3 mg și 225 mg au fost bine tolerate fără nici o dovadă de toxicitate hepatică sau renală. Remdesivir a demonstrat farmacocinetica liniară în acest interval de doză și o perioadă de înjumătățire intracelulară mai mare de 35 de ore. În urma administrării în doze multiple, au avut loc creșteri reversibile ale aspartatului aminotransferazei și alaninei transaminazei. Doza actuală investigată este o singură doză de încărcare de 200 mg, urmată de perfuzie zilnică de 100 mg. În acest moment nu sunt recomandate ajustări hepatice sau renale, dar inițierea nu este recomandată la pacienții cu o rată estimată de filtrare glomerulară mai mică de 30 ml / min.
Prima utilizare clinică a remdesivir a fost pentru tratamentul Ebola 64 ; cu toate acestea, rapoarte de caz de succes care descriu utilizarea remdesivir pentru COVID-19 au fost raportate. 65 , 66 Studiile clinice sunt în desfășurare pentru a evalua securitatea și activitatea antivirală a remdesivir la pacienții cu COVID-19 ușoară până la moderată sau severă ( NCT04292899 , NCT04292730 , NCT04257656 , NCT04252664 , NCT04280705 ). De o importanță deosebită, Institutele Naționale de Sănătate sponsorizează un studiu adaptat, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care va arunca lumină asupra eficacității remdesivirului în comparație cu îngrijirea de susținere ( NCT04280705). 40 Pe măsură ce se anticipează rezultatele RCT, poate fi luată în considerare includerea acestui agent pentru tratamentul COVID-19. În mod special, remdesivir nu este în prezent aprobat de FDA și trebuie obținut prin utilizarea compasivă (numai pentru copii <18 ani și femei însărcinate), acces extins sau înscriere la un studiu clinic.
Favipiravirul, cunoscut anterior ca T-705, este un promedic al unei nucleotide purine, favorofiravir ribofuranosil-5'-trifosfat. Agentul activ inhibă ARN polimeraza, oprind replicarea virală. Majoritatea datelor preclinice ale favoripiravirului sunt derivate din activitatea gripei și a Ebola; cu toate acestea, agentul a demonstrat, de asemenea, activitate largă împotriva altor virusuri ARN. 67 In vitro, EC50 de favipiravir împotriva SARS-CoV-2 a fost de 61,88 μM / L în celulele Vero E6. 58
Au fost propuse diverse scheme de dozare pe baza tipului de indicație infecțioasă. Variațiile de dozare se datorează valorilor mai mici ale favoripiravirului EC 50 descrise împotriva gripei în comparație cu Ebola și SARS-CoV-2. 68 , 69 Dozele la extremitatea superioară a intervalului de dozare trebuie luate în considerare pentru tratamentul COVID-19. 69 Se recomandă o doză de încărcare (de la 2400 mg la 3000 mg la fiecare 12 ore × 2 doze) urmată de o doză de întreținere (1200 mg la 1800 mg la fiecare 12 ore). Timpul de înjumătățire este de aproximativ 5 ore. 70 Agentul are un efect advers ușor și este în general bine tolerat, deși profilul evenimentelor adverse pentru regimuri cu doze mai mari este limitat. 44 , 69 ,71 , 72 Favipiravir este disponibil în prezent în Japonia pentru tratamentul gripei, dar nu este disponibil în Statele Unite pentru utilizare clinică.
Experiență clinică limitată a fost raportată pentru a sprijini utilizarea favipiravir pentru COVID-19. Într-un studiu prospectiv, randomizat, multicentric, favoripiravir (n = 120) a fost comparat cu Arbidol (n = 120) pentru tratamentul infecțiilor cu COVID-19 moderate și severe. Diferențele de recuperare clinică din ziua 7 au fost observate la pacienții cu infecții moderate (71,4% favipiravir și 55,9% Arbidol, P = 0,019). Nu s-au observat diferențe semnificative la brațele severe sau severe și moderate (combinate). 73 Aceste date susțin investigații suplimentare cu RCT de eficacitatea favipiravir pentru tratamentul COVID-19.
Această revizuire a medicamentelor propuse este, prin necesitate, selectivă. O revizuire completă recentă realizată de o divizie a American Chemical Society a analizat datele științifice referitoare la agenții terapeutici și vaccinurile din coronavirusurile umane începând cu 2003, folosind atât literatura publicată cât și brevetele din întreaga lume. 74Această analiză a raportat mai mult de 130 de brevete și mai mult de 3000 de potențiali candidați cu medicamente cu molecule mici, cu activitate potențială împotriva coronavirusurilor umane. Aceeași analiză a identificat mai mult de 500 de brevete pentru agenți biologici cu activitate împotriva coronavirusurilor incluzând anticorpi terapeutici, citokine, terapii ARN și vaccinuri. O altă analiză preimprimate a SARS-CoV-2-hărți de interacțiune proteină-proteină umană a identificat 332 de interacțiuni proteină-proteină de înaltă încredere, obținând 66 de proteine umane druggabile candidate sau factori gazdă vizați fie de medicamentele existente aprobate de FDA sau de investigații. 75 Această cantitate mare de agenți potențiali va da speranță mai multor candidați în cursa pentru a găsi tratamente eficiente sau strategii preventive împotriva COVID-19.
În prezent, în absența terapiei dovedite pentru SARS-CoV-2, piatra de temelie a îngrijirii pacienților cu COVID-19 rămâne asistență, de la administrarea simptomatică în ambulatoriu până la asistența terapeutică intensivă. Cu toate acestea, 3 terapii adjuctive care justifică mențiune specială sunt corticosteroizii, agenți anticitokine sau imunomodulatoare și terapia cu imunoglobulină.
Motivul pentru utilizarea corticosteroizilor este de a reduce răspunsurile inflamatorii ale gazdei în plămâni, ceea ce poate duce la leziuni pulmonare acute și sindrom de distres respirator acut (ARDS). Cu toate acestea, acest beneficiu poate fi depășit de efecte adverse, inclusiv clearance-ul viral întârziat și riscul crescut de infecție secundară. Deși dovezile directe pentru corticosteroizi în COVID-19 sunt limitate, analizele rezultatelor în alte pneumonii virale sunt instructive. 76 Studii observaționale la pacienții cu SARS și MERS nu au raportat nicio asociere de corticosteroizi cu supraviețuire îmbunătățită, dar au demonstrat o asociere cu clearance-ul viral întârziat din tractul respirator și din sânge și rate mari de complicații, inclusiv hiperglicemie, psihoză și necroză avasculară. 37 , 77În plus, o metaanaliză din 2019 a 10 studii observaționale la 6548 de pacienți cu pneumonie gripală a constatat că corticosteroizii erau asociați cu un risc crescut de mortalitate (raport de risc [RR], 1,75 [IC 95%, 1,3-2,4]; P <0,001) ) și un risc de două ori mai mare de infecții secundare (RR, 1,98 [IC 95%, 1,0-3,8]; P = 0,04). 78 În timp ce eficacitatea corticosteroizilor în ARDS și șocul septic rămâne în general dezbătută, Russell și colegii 76a susținut că cei mai susceptibili să beneficieze de corticosteroizi sunt cei cu infecții bacteriene și nu virale. Un studiu retrospectiv recent pe 201 pacienți cu COVID-19 din China a constatat că, pentru cei care au dezvoltat ARDS, tratamentul cu metilprednisolonă a fost asociat cu un risc scăzut de deces (23/50 [46%] cu steroizi vs. 21/34 [62% ] fără; HR, 0,38 [IC 95%, 0,20-0,72]). 47Cu toate acestea, autorii au remarcat faptul că părtinirea și confuzia reziduală dintre cei care au primit sau nu au primit steroizi pot exista în acest studiu observațional. Prin urmare, potențialele dăune și lipsa de beneficii dovedite pentru corticosteroizi sunt atenționate împotriva utilizării lor de rutină la pacienții cu COVID-19 în afara RCT, cu excepția cazului în care există o indicație convingătoare concomitentă, cum ar fi exacerbarea cronică a bolii obstructive sau șocul refractar.
Anticitokine sau agenți imunomodulatori
Anticorpii monoclonali îndreptați împotriva citokinelor inflamatorii cheie sau a altor aspecte ale răspunsului imun înnăscut reprezintă o altă clasă potențială de terapii auxiliare pentru COVID-19. Motivul pentru utilizarea lor este că fiziopatologia de bază a deteriorării semnificative a organelor în plămâni și alte organe este cauzată de un răspuns imun amplificat și de eliberarea de citokine sau de „furtuna de citokine”. 79 IL-6 pare să fie un factor-cheie al acestei inflamații dregregate bazate pe serii de cazuri timpurii din China. 80Astfel, anticorpii monoclonali împotriva IL-6 ar putea teoretic amortiza acest proces și pot îmbunătăți rezultatele clinice. Tocilizumab, un antagonist al receptorului IL-6 al anticorpului monoclonal, este aprobat de FDA pentru tratarea sindromului de eliberare a RA și a citokinei după terapia cu celule T a receptorului antigenului himeric. Având în vedere această experiență, tocilizumab a fost utilizat în serii mici de cazuri severe de COVID-19 cu rapoarte timpurii de succes. Un raport de 21 de pacienți cu COVID-19 a arătat primirea de tocilizumab, 400 mg, a fost asociat cu îmbunătățirea clinică la 91% dintre pacienți, măsurată prin funcția respiratorie îmbunătățită, defervescență rapidă și descărcare reușită, majoritatea pacienților primind doar o doză. 35Lipsa unui grup de comparație limitează interpretarea efectului specific medicamentului și garantează prudență până când sunt disponibile date mai riguroase. Mai multe RCT-uri de tocilizumab, singure sau în combinație, la pacienții cu COVID-19 cu pneumonie severă sunt în curs de desfășurare în China ( NCT04310228 , ChiCTR200002976) și este inclus în ghidurile naționale curente de tratament din China. 12
Sarilumab, un alt antagonist al receptorilor IL-6 aprobat pentru RA, este studiat într-un studiu de fază 2/3 multicentric, dublu orb, pentru pacienții internați cu COVID-19 sever ( NCT04315298 ). 81 Alți anticorpi monoclonali sau agenți imunomodulatori din studiile clinice din China sau disponibili pentru acces extins în SUA includ bevacizumab (medicamente pentru factorul de creștere endotelial anti-vascular; NCT04275414 ), fingolimod (imunomodulator aprobat pentru scleroză multiplă; NCT04280588 ) și eculizumab (inhibarea anticorpilor) complement terminal; NCT04288713 ). 40
Terapia cu imunoglobulină
O altă terapie potențială adjuvantă pentru COVID-19 este utilizarea plasmei convalescente sau a imunoglobulinelor hiperimune. 82 Motivul pentru acest tratament este faptul că anticorpii de la pacientii recuperate pot ajuta atât cu virusul liber și clearance - ul celulelor imune infectate. Rapoarte sau protocoale anecdotice pentru plasma convalescentă au fost raportate ca terapie de salvare în SARS și MERS. 83 , 84 Un studiu observațional prospectiv din 2009 la 93 de pacienți critici cu gripă H1N1 A, dintre care 20 au primit plasma convalescentă, a demonstrat că primirea plasmei convalescente vs nonreceipt a fost asociată cu o reducere a mortalității (20% vs 54,8%; P =. 01). 85 În cadrul unei analize sistematice din 2015, Mair-Jenkins și colegii săi86 au efectuat o meta-analiză post-hoc a 8 studii observaționale, inclusiv 714 pacienți cu SARS sau gripă severă. Administrarea de plasmă convalescentă și imunoglobulină hiperimună a fost asociată cu reducerea mortalității (proporție de rată, 0,25 [IC 95%, 0,14-0,45]; I 2 = 0%) cu relativ puține prejudicii, deși calitatea studiului a fost, în general, scăzută și cu risc de părtinire . 86Teoretic, beneficiile acestei terapii se vor acumula în primul rând în primele 7-10 zile de la infecție, când viremia este la apogeu și răspunsul imun primar nu a apărut încă. Cu toate că preparatele comerciale imunoglobuline actuale au lipsă de anticorpi de protecție împotriva SARS-CoV-2, această modalitate garantează teste suplimentare de siguranță și eficacitate, deoarece grupul de pacienți care s-au recuperat din COVID-19 crește la nivel global. Într-adevăr, prima serie de cazuri necontrolate de 5 pacienți critici cu COVID-19 tratate cu plasmă convalescentă în China a fost publicată recent. 87 În plus, a fost publicată recent o serie de cazuri de 3 pacienți cu COVID-19 în Wuhan, China, tratate cu imunoglobulină intravenoasă în doză de 0,3 până la 0,5 g / kg / zi timp de 5 zile. 88La 24 martie 2020, FDA a lansat îndrumări pentru solicitarea unei noi cereri de investigare de urgență și a donatorilor de screening pentru COVID-19 plasmă convalescentă. 89 Există, de asemenea, rapoarte preimprimate prealabile care descriu dezvoltarea preclinică a unui anticorp monoclonal uman împotriva unui epitop comun pentru a bloca infecția cu SARS-COV-2 (și SARS-CoV). 90
Cea mai eficientă strategie pe termen lung pentru prevenirea focarelor viitoare ale acestui virus ar fi dezvoltarea unui vaccin care oferă imunitate protectoare. Cu toate acestea, ar fi necesar un minimum de 12 până la 18 luni înainte de implementarea pe scară largă a vaccinului. O revizuire cuprinzătoare a cercetării privind vaccinurile pentru SARS-CoV-2 este dincolo de domeniul de aplicare al acestei revizuiri.
Experiență și recomandări curente de tratament clinic
Experiența de tratament clinic publicată, în afara puținelor studii clinice menționate, constă în cea mai mare parte din rapoarte descriptive și serii de cazuri din China și din alte țări afectate din timp în această pandemie. Prin urmare, rezultatele, inclusiv ratele de caz de fatalitate, trebuie interpretate cu precauție, având în vedere prezența unor confuzii și prejudecăți de selecție, precum și demografiile schimbării, testarea și abordările de tratament. Tabelul 2 rezumă severitatea clinică, complicațiile, tratamentele și rezultatele clinice din seriile de cazuri COVID-19 raportate timpuriu.
Actualele centre pentru controlul și prevenirea bolilor pentru îngrijirea clinică a pacienților cu COVID-19 (din 7 martie 2020) evidențiază faptul că nu este disponibil un tratament specific pentru COVID-19 și subliniază că managementul ar trebui să includă „punerea în aplicare promptă a infecției recomandate măsuri de prevenire și control și de gestionare a complicațiilor. ” 96 Ghidul Centrelor de Control și Prevenire a Bolilor menționează în mod specific că corticosteroizii trebuie evitați, cu excepția cazului în care sunt indicate din alte motive. Terapeutica de investigație, în special remdesivir, este menționată ca opțiuni, fie prin utilizarea de compasiune sau prin studii clinice în curs.
În mod similar, actul actual de ghidare a managementului clinic al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) (din 13 martie 2020) afirmă „nu există dovezi actuale care să recomande vreun tratament anti-COVID-19 specific pentru pacienții cu COVID-19 confirmat.” 97Ghidul subliniază rolul îngrijirilor de susținere bazate pe severitatea bolii, de la tratamentul simptomatic pentru boala ușoară până la administrarea ventilatorie bazată pe dovezi pentru ARDS și recunoașterea precoce și tratamentul infecțiilor bacteriene și a sepsisului la pacienții bolnavi critici. Ei recomandă „să nu se administreze de rutină corticosteroizi sistemici pentru tratamentul pneumoniei virale în afara studiilor clinice”, iar „terapeutica anti-COVID-19 de cercetare trebuie să fie utilizată numai în studiile controlate, randomizate, controlate”. În această privință, OMS a anunțat recent planurile de a lansa un „megatrial” global, denumit SOLIDARITY, cu un proiect de studiu pragmatic, care va randomiza cazurile confirmate în îngrijire standard sau în 1 din 4 brațe de tratament activ (remdesivir, cloroquina sau hidroxiclorochină, lopinavir / ritonavir,98
Caseta 1 oferă link-uri către documentele de orientare importante din SUA și internaționale pentru tratamentul clinic și alte resurse utile pentru interacțiunile medicament-medicament și îndrumare în populații speciale. Caseta 2 răspunde la întrebări frecvente pentru clinicieni despre managementul clinic al pacienților cu COVID-19.
Caseta 1.
Ghid de tratament clinic și alte resurse utile
Internațional și selectat Ghid de management clinic național sau instituțional
Ghidul clinic al Organizației Mondiale a Sănătății (ghid provizoriu, actualizat 13 martie 2020)
https://www.who.int/publications-detail/clinical-management-of-severe-acute-respiratory-infection-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected
Centre americane pentru controlul și prevenirea bolilor COVID-19 îngrijiri clinice (îndrumări provizorii, actualizate 7 martie 2020)
https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html
Un nou plan de diagnostic și tratament al pneumoniei coronavirusului din China pentru sănătatea Comisiei (ediția a 7-a provizorie, actualizată 3 martie 2020)
Original chinezesc:
http://www.gov.cn/zhengce/zhengceku/2020-03/04/5486705/files/ae61004f930d47598711a0d4cbf874a9.pdf
Traducere în engleză:
https://www.chinalawtranslate.com/wp-content/uploads/2020/03/Who-translation.pdf
Manual al Societății italiene de boli infecțioase și tropicale pentru îngrijirea persoanelor cu COVID-19 (ediția 2.0, actualizată 13 martie 2020)
Original italian:
http://www.simit.org/IT/simit/sezioni-regionali.xhtml/sezione/112-lombardia/comunicazioni/1
Traducere în engleză:
https://drive.google.com/file/d/1eXE6espkYp6_k2XCyTf_6kgT6tFbnQjg/view
Universitatea din Washington
https://covid-19.uwmedicine.org/Pages/default.aspx
Site-ul JAMA Network COVID-19
https://jamanetwork.com/journals/jama/pages/coronavirus-alert
Registre de studii clinice / resurse
Studii clinice (SUA)
https://clinicaltrials.gov/ct2/search
Studii clinice (China)
http://www.chictr.org.cn/searchprojen.aspx
Institutele naționale de sănătate COVID-19 pagina
https://www.nih.gov/health-information/coronavirus
Site-uri de interacțiune medicamente-droguri
Universitatea din Liverpool
https://www.covid19-druginteractions.org/
Micromedex (versiunea 2.0)
https://www.micromedexsolutions.com/
Farmacologie clinică
https://www.clinicalpharmacology.com
Fapte și comparații 4.0 / Lexicomp
https://fco.factsandcomparisons.com
https://online.lexi.com
Epocrates
https://epocrates.com
Referință de droguri Medscape
https://reference.medscape.com
Ghid pentru populații speciale
Transplant de organe solide
https://www.myast.org/covid-19-information#
Campania de Sepsis Supraviețuitor: ghid privind gestionarea adulților bolnavi critici cu COVID-19
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2763879
Îngrijirea pacienților cu cancer în timpul pandemiei COVID-19
https://jnccn.org/fileasset/jnccn1804-Ueda_20118_preprint.pdf
graviditate
https://www.acog.org/topics/covid-19
Persoanele cu HIV
https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/8/covid-19-and-persons-with-hiv--interim-guidance-/0
Caseta 2.
COVID-19 Management clinic: întrebări frecvente
1. Au fost dovedite definitiv că anumite terapii medicale îmbunătățesc rezultatele la un pacient cu COVID-19?
În acest moment nu există terapii medicale care s-au dovedit definitiv că îmbunătățesc rezultatele la pacienții cu COVID-19. O serie de medicamente au demonstrat activitate in vitro împotriva virusului SARS-CoV-2 sau a potențialelor beneficii clinice în studii observaționale sau mici, care nu sunt autorizate. În prezent, studiile clinice randomizate, alimentate corespunzător, se înscriu și sunt necesare pentru a stabili eficacitatea acestor terapii propuse.
2. Trebuie să fie prescrise hidroxiclorochina și / sau azitromicină pentru pacienții cu simptome severe de la COVID-19?
Beneficiile clinice raportate ale combinației de hidroxiclorochină și azitromicină pentru pacienții cu COVID-19 provin fie din rapoarte media, fie din studii neautorizate cu un număr mic de participanți (<100 de pacienți). Beneficiul documentat al hidroxiclorochinului cu sau fără azitromicină este foarte limitat, în special în bolile severe. În timp ce aceste medicamente, individual sau în combinație, se pot dovedi eficiente, aceste beneficii trebuie stabilite cu studii clinice randomizate înainte de adoptarea pe scară largă a acestor tratamente.
3. Ar trebui să opresc inhibitorii ARB / ACE la pacienții mei mai vârstnici și la cei cu risc ridicat de boală severă din cauza COVID-19?
Instituțiile și societățile majore, inclusiv Centrele pentru controlul și prevenirea bolilor, American Heart Association, Heart Failure Society of America și American College of Cardiology recomandă continuarea inhibitorilor ACE sau a medicamentelor ARB pentru toți pacienții care deja au prescris aceste medicamente pentru o altă indicație. . În prezent, nu există dovezi umane care să stabilească o legătură între utilizarea acestor medicamente cu un risc crescut de achiziție de COVID-19 sau de severitatea bolii.
4. Care este rolul medicamentelor imunomodulatoare, cum ar fi antagoniștii receptorilor IL-6 sau corticosteroizii în tratamentul pacienților cu COVID-19?
Având în vedere rolul important pe care îl are răspunsul imun în complicațiile COVID-19, studiile clinice active evaluează medicamentele imunomodulatoare (cum ar fi antagoniștii receptorilor IL-6) în această boală. La pacienții cu „furtună de citokină”, caracterizată prin creșterea marcată a markerilor inflamatori, se poate lua în considerare utilizarea antagoniștilor receptorilor IL-6, de preferință în contextul unui studiu clinic, deși aceste medicamente pot crește riscul de infecții secundare. Rolul corticosteroizilor rămâne controversat, iar ghidurile actuale ale Organizației Mondiale a Sănătății nu recomandă utilizarea acestora decât dacă există o altă indicație concomitentă, cum ar fi exacerbarea cronică a bolii pulmonare obstructive sau șocul presor-refractar. In orice caz,
5. Care medicamente au fost reconstituite pentru a trata COVID-19?
Numeroși agenți demonstrează activitate in vitro împotriva coronavirusurilor noi, inclusiv SARS-CoV-2. Ecranele bazei de date cu molecule mici au identificat mii de agenți potențiali. Dintre aceștia, mai mulți agenți reconstituiți pentru tratarea unei varietăți de alte stări de boală (de exemplu, HIV și boli autoimune) au fost propuse ca opțiuni posibile de tratament pentru COVID-19. Lopinavir / ritonavir și cloroquina sau hidroxiclorochina sunt medicamentele cu cele mai multe dovezi clinice, pozitive sau negative, în tratamentul COVID-19. Până în prezent, studiile clinice disponibile nu au demonstrat că niciunul dintre aceste medicamente este clar eficient.
6. Există medicamente de cercetare disponibile pentru a trata COVID-19?
Remdesivir este disponibil pentru pacienții infectați cu COVID-19 prin înscrierea la un studiu clinic sau o cerere de acces de urgență. În Statele Unite, există 3 studii clinice în curs de desfășurare diferențiate în funcție de severitatea bolii (de exemplu, infecție moderată față de severă) și de designul studiului (de exemplu, controlat cu placebo). Accesul de urgență este disponibil printr-un program de acces extins. Site-urile fără acces la un studiu clinic pot obține acest medicament în acest fel. De asemenea, utilizarea individuală plină de compasiune pentru femeile însărcinate și copiii mai mici de 18 ani cu COVID-19 confirmată și manifestări severe ale bolii poate obține medicamentul în acest mod. Favipiravir nu este disponibil în prezent în Statele Unite.
7. Cum pot decide dacă un pacient cu COVID-19 are nevoie de un tratament specific sau trebuie să primească doar îngrijire de susținere?
Prioritatea ar trebui să fie înscrierea unui pacient într-un studiu clinic dacă se califică. Dacă acest lucru nu este posibil, pacienții care sunt stabili ca ambulator sau care nu au dovezi de necesitate de oxigen sau pneumonie prin imagistică pot fi, în general, gestionați doar cu îngrijire de susținere. Pacienții care prezintă dovezi de hipoxie sau pneumonie, în special cei cu factori de risc pentru progresia bolii, cum ar fi vârsta mai mare de 65 de ani, comorbidități cardiace sau pulmonare și imunosupresie, pot fi luați în considerare pentru terapia specifică COVID-19 după ce au discutat despre riscuri și beneficii cu pacient și în conformitate cu îndrumările de tratament la spital local.
8. Care sunt limitele medicamentelor reapărute pentru a trata COVID-19?
Utilizarea medicamentelor repurpose se bazează pe presupunerea că beneficiile (dovezi in vitro / clinice) depășesc riscurile asociate (reacții adverse la medicamente). O limitare la utilizarea agenților repurposed este tendința acestor agenți de a provoca toxicitate acută. Această toxicitate acută poate depăși beneficiile nedefinite ale unui anumit agent antiviral. Toxicitatea crescută cu terapia combinată, cum ar fi toxicitatea cardiacă sau hepatică, creează un potențial risc suplimentar și necesitatea unei analize de risc în raport strâns. În ansamblu, lipsa probelor care demonstrează un beneficiu clar nu poate justifica riscul agentului (agenților) repurpose. Acest lucru este de cea mai mare preocupare la pacienții cu risc ridicat de toxicitate și în situațiile în care evenimentele adverse pot împiedica intrarea în studii de investigație.
ACE indică enzima care transformă angiotensina; ARB, blocant al receptorilor angiotensinei; COVID-19, boala coronavirus 2019; și SARS-CoV-2, sindromul respirator acut sever coronavirus 2.
limitări
Această recenzie are câteva limitări de remarcat. În primul rând, volumul uriaș și ritmul rapid al literaturii publicate cu privire la tratamentul COVID-19 înseamnă că rezultatele cercetărilor și recomandările sunt în continuă evoluție pe măsură ce apar noi dovezi. În al doilea rând, datele de tratament publicate până în prezent provin exclusiv din datele observaționale sau din studiile clinice mici (niciuna cu mai mult de 250 de pacienți), introducând riscuri mai mari de prejudecată sau imprecizie în ceea ce privește mărimea efectului de tratament. În al treilea rând, revizuirea noastră s-a concentrat doar pe pacienții adulți și este posibil ca datele să nu fie aplicabile populațiilor de copii. În al patrulea rând, articolele erau limitate la publicații sau traduceri în limba engleză, astfel încât datele internaționale relevante ar putea lipsi.
Pandemia COVID-19 reprezintă cea mai mare criză globală de sănătate publică a acestei generații și, posibil, de la izbucnirea gripei pandemice din 1918. Viteza și volumul studiilor clinice lansate pentru a investiga potențialele terapii pentru COVID-19 evidențiază atât nevoia cât și capacitatea de a produce dovezi de înaltă calitate chiar și în mijlocul unei pandemii. Nici o terapie nu s-a dovedit eficientă până în prezent.
Autor corespondent: James B. Cutrell, MD, Divizia de Boli Infecțioase și Medicină Geografică, Departamentul de Medicină, Universitatea din Texas Southwestern Medical Center, 5323 Bd. Harry Hines, Dallas, TX 75390-9113 ( james.cutrell@utsouthwestern.edu ).
Acceptat pentru publicare: 3 aprilie 2020.
Contribuții ale autorului: Dr. Cutrell a avut acces complet la toate datele din studiu și își asumă responsabilitatea pentru integritatea datelor și exactitatea analizei datelor.
Concept și design: toți autorii.
Achiziționarea, analiza sau interpretarea datelor: Monogue, Jodlowski, Cutrell.
Redactarea manuscrisului: toți autorii.
Revizuirea critică a manuscrisului pentru conținut intelectual important: Monogue, Jodlowski, Cutrell.
Suport administrativ, tehnic sau material: Cutrell.
Supraveghere: Cutrell.
Dezvăluirile privind conflictele de interese: Dr. Cutrell a raportat că a primit sprijin nefinanciar de la Regeneron și Gilead în afara lucrărilor depuse. Nu au fost raportate alte dezvăluiri.
Contribuții suplimentare: recunoaștem medicul nostru de boli infecțioase și colegii de farmacie la UT Southwestern și site-urile respective ale spitalului, Spitalul Universitar Clements, Spitalul Parkland și sistemul de îngrijire medicală VA din Texas, pentru discuțiile lor atentă cu privire la managementul clinic COVID-19.
